近日，李锦铨教授课题组在Advanced Science杂志发表题为“Discovery of Antimicrobial Lysins from the ‘Dark Matter’ of Uncharacterized Phages Using Artificial Intelligence”的研究性论文，该研究展示了整合人工智能和实验方法以加快发现新的抗菌蛋白，对抗日益增加的细菌耐药性的潜力。
全球每年有6亿食源性疾病发生，导致42万人死亡，其中食源性细菌是导致食源性疾病的首要因素。食品生产链中过度使用消毒剂和抗菌剂会加速细菌耐药性的传播。因此，研发新型抗菌分子迫在眉睫。噬菌体裂解酶是噬菌体在侵染宿主细菌末期为释放子代噬菌体产生的一种肽聚糖裂解酶（包含溶菌酶）。裂解酶具有高效快速的杀菌作用和不易诱导细菌产生耐药性的优势，是防控食品安全中病原菌污染的有效候选物。然而，现在的裂解酶筛选策略严重依赖已报道的实验验证的裂解酶，生物信息学方法无法系统地进行大规模筛选，目前已发现的裂解酶还不到自然界中的1%。因此，需要开发新的发掘策略促进更多的裂解酶应用于食品安全领域。
本研究开发了一站式的裂解酶发掘和活性评估软件“DeepLysin”，该软件能够利用人工智能识别抗菌候选蛋白在高维特征的细微差别，实现从“暗物质”中有效筛选裂解酶候选物（图1）。
图1 DeepLysin工作流程示意图
以重要的食源性金黄色葡萄球菌为测试对象，利用“DeepLysin”从暗物质中共发掘到466个非冗余裂解酶候选物，结合湿实验验证筛选到多个具有活性的裂解酶候选物（图2）。其中，裂解酶LLysSA9具有同类最佳（best-in-class）的活性，比世界首个进入临床III期试验的裂解酶CF-301的最小抑菌浓度低4-16倍（表1），在食源性病原菌防控中具有广泛的应用前景，为推动裂解酶在食品生产链中的应用奠定基础。同时，这种由人工智能辅助筛选非冗余裂解酶的开放科学方法为发掘高活性的抗菌蛋白分子奠定了方法学基础。
图2 裂解酶-肽聚糖相互作用预测和假定裂解酶的实验验证
表1 裂解酶LLysSA9与CF-301的最小抑菌/杀菌浓度比较
论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202404049
通讯作者信息：李锦铨，华中农业大学教授，博士生导师，校人力资源部副部长（挂职）。主持国家优秀青年科学基金、农业农村部“农业科研杰出人才”培养计划、湖北省青年拔尖人才培养计划和湖北省杰出青年科学基金等省部级以上课题10余项。长期致力于食源性病原菌致病机制和噬菌体新型防控技术研究，系统构建沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、副溶血弧菌、气单胞菌等重要食品安全病原菌的噬菌体库和裂解酶库，为实现我国噬菌体产业自主生产积累资源和建立生产线，相关技术可应用于替代饲料、养殖和食品加工过程所需的抗菌物质，促进动物健康与动物性食品安全。曾在中国食品学报、食品科学、Advanced Science、EMBO Molecular Medicine、Drug Resistance Updates、FEMS Microbiology Reviews、The Journal of Infectious Diseases、Food Control和Food Research International发表论文40余篇；获授权国家发明专利12项；部分研究成果被Nature杂志选为研究亮点并专题报道。任《生物医学科学与工程》期刊编委，iMeta、Advanced Science、《畜牧兽医学报》和《微生物学报》等期刊审稿人。
第一作者信息：张月，华中农业大学食品科技学院2020级硕士研究生/生命科技学院2022级博士研究生，研究方向为病原菌的新型防控技术；李润泽，华中农业大学生命科技学院2022级博士研究生，研究方向为人工智能发掘新型抗菌蛋白。
